Papel do fator de crescimento vascular endotelial na angiogênese e na retinopatia diabética / The role of vascular endothelial growth factor in angiogenesis and diabetic retinopathy

A retinopatia diabética (RD) é uma complicação microvascular do diabetes melito, sendo importante causa de cegueira adquirida. Fatores angiogênicos, como o vascular endothelial growth factor (VEGF), estão envolvidos na patogênese da RD. O VEGF-A é uma citocina potente e multifuncional que atua por meio dos receptores VEGFR-1 e VEGFR-2 expressos no endotélio vascular causando aumento da permeabilidade vascular e estímulo à neovascularização em processos fisiológicos e patológicos. O VEGFR-2 é o principal mediador mitogênico, angiogênico e do aumento da permeabilidade vascular. Alguns polimorfismos do VEGF têm sido estudados na suscetibilidade e risco de progressão da RD. Importante associação entre o polimorfismo 634C/G e a presença de RD é relatada principalmente em relação ao alelo C. A homozigose CC estaria relacionada à RD proliferativa (RDP) e a níveis sérico e vítreo aumentados de VEGF, sugerindo que a presença do alelo C seja um fator de risco independente para RD. Os conhecimentos sobre o VEGF levaram ao desenvolvimento de agentes antiVEGF com o objetivo de inibir a neovascularização patológica e são uma realidade na prática médica do tratamento da RD.

Diabetic retinopathy (DR), a DM microvascular complication, is the leading cause of blindness. Angiogenic factors such as vascular endothelial growth factor (VEGF) are involved in the pathogenesis of DR. VEGF-A is a potent, multifunctional cytokine that acts through the receptors VEGFR-1 and VEGFR-2 expressed in the vascular endothelium and causing increased vascular permeability and neovascularization stimulation in both physiological and pathological processes. The expression of VEGFR-1 is upregulated by hypoxia and is less responsive to VEGF compared to VEGFR-2 which is the main mediator mitogenic, angiogenic, and increased vascular permeability. VEGF polymorphisms have been studied in DR susceptibility and progression. Significant association between the polymorphism 634C / G and the presence of RD is reported mainly in relation to allele C. The homozygous CC is associated to proliferative RD and to increased vitreous and serum levels of VEGF suggesting that the presence of the C allele is an independent risk factor for RD. The knowledgement of VEGF lead to the development of anti-VEGF drugs (pegaptanib, ranibizumab and bevacizumab) aiming to prevent pathological neovascularization. The anti-VEGF therapy is a reality in practice medical treatment of DR.

Controle inadequado da pressão arterial em pacientes com diabete melito tipo 2 / Inadequate blood pressure control in patients with type 2 diabetes mellitus

FUNDAMENTO: Existem evidências indicando que o controle pressórico é mais efetivo na redução de complicações macrovasculares do diabete melito (DM) do que o controle glicêmico. No entanto, a redução da PA para os níveis recomendados pelas diretrizes é difícil na prática clínica. OBJETIVO: Avaliar o percentual de pacientes que apresentavam simultaneamente DM tipo 2 e hipertensão arterial sistêmica (HAS), atendidos em hospital terciário, com controle pressórico adequado, e determinar os fatores clínicos e laboratoriais associados. MÉTODOS: Estudo transversal com 348 pacientes com DM tipo 2 e HAS atendidos no ambulatório de Endocrinologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Os pacientes foram submetidos à anamnese, exame físico, com medida da pressão arterial (PA), e foi coletada amostra de sangue e urina para análise laboratorial. Os pacientes foram divididos em três grupos: controle pressórico ideal (< 130/80 mmHg), regular (130-139/80-89 mmHg) ou inadequado (≥ 140/90 mmHg). RESULTADOS: A média de idade foi de 61,2 ± 10,1 anos (46 por cento homens, 80 por cento brancos) e a duração do DM, 14,8 ± 9,5 anos. Do total de pacientes, 17 por cento apresentavam valores ideais de PA, 22 por cento regulares e 61 por cento inadequados. Os pacientes com controle inadequado da PA apresentavam maior duração do DM, cintura abdominal e glicemia de jejum. As demais variáveis foram semelhantes nos três grupos. CONCLUSÃO: A maioria dos pacientes avaliados apresentou controle inadequado da PA. Valores mais elevados de PA estão associados a um perfil clínico adverso, representado por maior duração do DM, obesidade abdominal, maior glicemia de jejum e complicações crônicas do DM.

BACKGROUND: There is evidence indicating that blood pressure control is more effective in reducing macrovascular complications of diabetes mellitus (DM) than glycemic control. However, the reduction in BP to levels recommended by international guidelines is difficult in clinical practice. OBJECTIVE: To assess the percentage of patients with both type 2 diabetes and hypertension (HBP) assisted in a tertiary hospital with adequate blood pressure control and to determine the clinical and laboratory factors related. METHODS: Cross-sectional study with 348 patients with type 2 diabetes and hypertension assisted in the outpatient clinic of Endocrinology, Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Patients underwent history assessment, physical examination, with measurement of blood pressure (BP), and samples were collected from blood and urine for laboratory analysis. Patients were divided into 3 three groups: optimal (< 130/80 mmHg), regular (130-139/80-89 mmHg) or inadequate blood pressure control (≥ 140/90 mmHg). RESULTS: The mean age was 61.2 ± 10.1 years (46 percent men, 80 percent white) and DM duration, 14.8 ± 9.5 years. Eighteen per cent of the patients studied, 17 percent of patients had optimal BP value, 22 percent regular BP value and 61 percent inadequate BP value. Patients with inadequate BP control had longer diabetes duration, waist circumference and fasting glucose. The other variables were similar in 3 groups. CONCLUSION: Most patients assessed had inadequate BP control. Higher BP values are associated with an adverse clinical profile, represented by longer diabetes duration, abdominal obesity, higher fasting glucose and chronic complications of diabetes.

Polimorfismo K121Q do gene ENPP1 e cardiopatia isquêmica em pacientes com diabete melito / Polimorfismo K121Q del gen ENPP1 y cardiopatía isquémica en pacientes con diabetes melitus / ENPP1 K121Q polymorphism and ischemic heart disease in diabetic patients

FUNDAMENTO: O gene ecto-nucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase 1 (ENPP1) é um gene candidato à resistência insulínica. A resistência à insulina é um componente importante da síndrome metabólica e tem sido implicada no desenvolvimento de doença cardíaca isquêmica (DCI). OBJETIVO: Avaliar a associação entre o polimorfismo K121Q do gene ENPP1 e a presença da DCI em pacientes caucasianos com diabete melito (DM) tipo 2. MÉTODOS: Estudo transversal foi realizado em pacientes com DM tipo 2 (n=573; 50,6 por cento homens; idade 59,5±10,4 anos). DCI foi definida pela presença de angina ou infarto agudo do miocárdio pelo questionário cardiovascular da Organização Mundial da Saúde e/ou alterações compatíveis no ECG (código Minnesota) ou cintilografia miocárdica. O polimorfismo K121Q foi genotipado através da técnica de PCR e digestão enzimática. RESULTADOS: DCI esteve presente em 209 (36,5 por cento) pacientes. A frequência dos genótipos KK, KQ e QQ entre os pacientes com DCI foi 60,8 por cento, 34,4 por cento e 4,8 por cento, semelhante à distribuição dos genótipos entre os pacientes sem DCI (64,0 por cento, 32,7 por cento e 3,3 por cento, P = 0,574). Não se observou diferença nas características clínicas ou laboratoriais entre os três genótipos, nem em relação à presença de síndrome metabólica. CONCLUSÃO: Nenhuma associação foi encontrada entre o polimorfismo K121A do gene ENPP1 e a presença de DCI ou características fenotípicas de resistência insulínica.

BACKGROUND: The ecto-nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (ENPP1) gene is a candidate gene for insulin resistance. Insulin resistance is a major component of metabolic syndrome (MetS) and has been implicated in ischemic heart disease (IHD). OBJECTIVE: To evaluate the association between the K121Q polymorphism of the ENPP1 gene and IHD in white patients with type 2 diabetes mellitus (DM). METHODS: A cross-sectional study was performed in type 2 DM patients (n = 573, 50.6 percent males, age 59.5±10.4 years). IHD was defined by the presence of angina or myocardial infarction according to the Worth Health Organization cardiovascular questionnaire and/or compatible electrocardiographic (Minnesota Code), or perfusional abnormalities in myocardial scintigraphy. The K121Q polymorphism of ENPP1 gene was genotyped using PCR-based methods and restriction enzyme digestion. RESULTS: IHD was present in 209 (36.5 percent) patients. The distribution of KK, KQ and QQ genotypes among patients with IHD was 60.8 percent, 34.4 percent and 4.8 percent, not different from the genotype distribution in the group without IHD (64 percent, 32.7 percent and 3.3 percent, P=0.574). No difference was found in the clinical and laboratory characteristics between the three genotypes, neither regarding the prevalence of Metabolic Syndrome. CONCLUSION: No association was found between polymorphism K121A of ENPP1 gene and the presence of IHD.

FUNDAMENTO: El gen ecto-nucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 1 (ENPP1) es un gen candidato a la resistencia insulínica. La resistencia a la insulina es un componente importante del síndrome metabólico y ha sido involucrada en el desarrollo de enfermedad cardiaca isquémica (ECI). OBJETIVO: Evaluar la asociación entre el polimorfismo K121Q del gen ENPP1 y la presencia de ECI en pacientes caucásicos con diabetes melitus (DM) tipo 2. MÉTODOS: SE Realizó un estudio transversal en pacientes con DM tipo 2 (n=573; 50,6 por ciento hombres; edad 59,5±10,4 años). Se definió la ECI por la presencia de angina o infarto agudo de miocardio mediante el cuestionario cardiovascular de la Organización Mundial de la Salud y/o alteraciones compatibles en el ECG (código Minnesota) o centellograma miocárdico. El polimorfismo K121Q fue genotipificado mediante la técnica de PCR y digestión enzimática. RESULTADOS: La ECI estuvo presente en 209 (36,5 por ciento) pacientes. La frecuencia de los genotipos KK, KQ y QQ entrel os pacientes con ECI fue del 60,8 por ciento, 34,4 por ciento y 4,8 por ciento, semejante a la distribución de los genotipos entre los pacientes sin ECI (64,0 por ciento, 32,7 por ciento y 3,3 por ciento, P = 0,574). No se observó diferencia en las características clínicas o de laboratorio entre los tres genotipos, ni en relación con la presencia de síndrome metabólico. CONCLUSIÓN: No se encontró ninguna asociación entre el polimorfismo K121A del gen ENPP1 y la presencia de ECI o características fenotípicas de resistencia insulínica.

Caracterização de pacientes com diabetes mellitus tipo 1 do sul do Brasil: complicações crônicas e fatores associados / Characterization of patients with type 1 diabetes mellitus in southern Brazil: chronic complications and associated factors

OBJETIVO: Avaliar a prevalência de complicações crônicas vasculares e fatores associados em pacientes com diabetes mellitus (DM) tipo 1. MÉTODOS: Estudo transversal com pacientes DM tipo 1 atendidos no Serviço de Endocrinologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Os pacientes foram avaliados quanto à presença de complicações crônicas vasculares. RESULTADOS: Avaliamos 573 pacientes, idade média de 33 anos. A presença de retinopatia diabética (RD) foi observada em 43,3 por cento, o tempo de DM [RC: 1,07; IC95 por cento 1,03-1,11; P < 0,001], presença de nefropatia diabética (ND) [RC 3,40; IC95 por cento 1,89 - 6,13; P <0,001] e presença de hipertensão (HAS) [RC:2,12; IC95 por cento 1,16 - 3,87; P = 0,014] foram associados com RD. A ND esteve presente em 34,5 por cento e foi associada à presença de HAS [RC: 1.93; IC95 por cento (1,16-3,21); P = 0,001] e colesterol total [RC: 1,0; IC 95 por cento (1,0-1,01); P = 0,05]. Sete pacientes apresentaram doença macrovascular. Apenas 22 por cento atingiram níveis de HbA1c <7,0 por cento. A prevalência de HAS foi 33 por cento, sendo que 48 por cento estavam com a PA <130/80 mm Hg e 45 por cento dos pacientes apresentaram valores de LDL >100 mg/dl. CONCLUSÃO: Observamos elevadas prevalências de complicações microvasculares e de HAS. A duração do DM, HAS e presença de ND foram associados à RD. HAS e dislipidemia foram associados à ND. A maioria dos pacientes encontrava-se fora dos alvos desejados de controle glicêmico, pressórico e lipídico. Maiores esforços são necessários para intensificar o controle metabólico e pressórico de pacientes com DM tipo 1.

OBJECTIVE: To evaluate the prevalence of chronic vascular complications and associated factors in patients with type 1 diabetes mellitus (DM). METHODS: Cross sectional study with type 1 DM patients attending the Endocrine Division, Hospital de Clinicas de Porto Alegre. Patients were evaluated for presence of chronic vascular complications. RESULTS: We evaluated 573 patients, mean age of 33 years. The presence of diabetic retinopathy (DR) was observed in 43.3 percent, diabetes duration [OR: 1.07, 95 percent CI: 1.03 to 1.11, P <0001], the presence of diabetic nephropathy (DN) [OR: 3.40; CI 95 percent: 1.89 to 6.13, P <0001] and hypertension (HPT) [OR: 2.12, 95 percent CI: 1.16 to 3.87, P = 0014] were associated with DR. The DN was present in 34.5 percent and was associated with HPT [OR: 1.93, 95 percent CI: 1.16 to 3.21, P = 0001] and total cholesterol [OR: 1.0, 95 percent CI: 1.0-1.01, P = 0.05]. Seven patients had macrovascular disease. Only 22 percent achieved an A1c of <7.0 percent. HPT was 33 percent and 48 percent had levels <130/80 mm Hg and 45 percent of patients had values for LDL> 100 mg/dl. CONCLUSION: We observed a high prevalence of microvascular complications and HPT. Duration of DM, HPT and presence of DN were associated with DR. HPT and dyslipidemia were associated with DN. Most patients did not meet the desired glycemic control, blood pressure and lipid targets. Greater efforts are needed to intensify the pressure and metabolic control of patients with type 1 DM.

Prevalence of diabetic retinopathy in patients with type 1 diabetes mellitus / Prevalência de retinopatia diabética em pacientes com diabetes mellitus tipo 1

OBJECTIVES: Diabetic retinopathy (DR) is the leading cause of legal blindness in young adults. Scarce data from Brazilian subjects with type 1 diabetes mellitus (DM) are available. Aims: The objectives of this study were to determine the prevalence of DR and its risk factors in type 1 diabetes mellitus (DM) outpatients from a general hospital. METHODS:A cross-sectional study of 437 type 1 DM (50.3 percent males, 82.4 percent whites) was conducted. DR was graded as absent, mild and moderate non-proliferative DR (mild/moderate NPDR) or severe non-proliferative and proliferative DR (advanced DR). Presence of clinically significant macular edema (CSME) was also recorded. RESULTS: Any DR was present in 44.4 percent of subjects. In multivariate analysis, DM duration, systolic blood pressure (SBP) and A1C test were associated with mild/moderate NPDR (P<0.005). Advanced DR, was associated with DM duration, SBP, smoking [odds ratio (OR) 2.75, 95 percentCI 1.15-6.60] and micro-or macroalbuminuria (OR 8.53, 95 percentCI 3.81-18.05). CSME was present in 21 (9.4 percent) patients and was associated with smoking (OR 3.19, 95 percentCI 1.24-8.2). Its frequency increased with the severity of DR (16.4 percent in advanced DR, 9.6 percent in mild/moderate NPDR, and 4.7 percent in the group without DR; P = 0.020). CONCLUSION: Patients with type 1 DM attending an endocrine out-patient clinic at a general hospital had a high prevalence of DR associated with traditional risk-factors and smoking.

OBJETIVOS: Determinar a prevalência de RD e seus fatores de risco em pacientes com DM tipo 1 atendidos em um hospital geral. MÉTODOS: Foi realizado um estudo transversal com 437 pacientes (50,3 por cento homens, 82,4 por cento brancos). RD foi agrupada em: 1) ausente; 2) não proliferativa leve e moderada (RDNP leve/moderada); 3) não prolifetiva grave e RD proliferativa (RD avançada). Edema de mácula clinicamente significativo (EMCS) também foi registrado. RESULTADOS: Qualquer grau de RD esteve presente em 44,4 por cento dos pacientes. Na análise multivariada, duração do DM, pressão arterial sistólica e teste A1C foram associados com a RD leve/moderada (P<0,005). RD avançada foi associada com duração do DM, pressão arterial sistólica (PAS), fumo [razão de chances (RC) 2,75, IC 95 por cento 1,15-6,60] e micro-ou macroalbuminúria (RC 8,53, CI 95 por cento 3,81-18,05). EMCS esteve presente em 21 (9,4 por cento) dos pacientes associado ao fumo, aumentando com a gravidade da RD (16,4 por cento RD avançada; 9,6 por cento RD leve/modera, e 4,7 por cento no grupo sem RD; P = 0,020). CONCLUSÃO: Pacientes com DM tipo 1 vistos em um hospital geral têm uma alta prevalência de RD, a qual foi associada aos fatores de risco tradicionais e fumo.

Fatores de risco para retinopatia diabética: [revisão] / Diabetic retinopathy risk factors: [review]

A retinopatia diabética (RD) acomete cerca de 95 por cento dos pacientes com diabetes melito tipo 1 (DM1) e 60 por cento dos pacientes com diabetes melito tipo 2 (DM2), sendo a principal causa de cegueira legal em adultos. O objetivo desse manuscrito foi revisar os principais fatores de risco para RD. Os fatores de risco ambientais mais importantes são a hiperglicemia sustentada, os valores elevados de pressão arterial e a longa duração de DM. Entretanto, nem todos os pacientes desenvolvem RD, o que sugere a presença de fatores genéticos, em especial para as formas graves de RD. Diferentes estratégias têm sido utilizadas para avaliar o papel da genética na RD. Estudos de famílias demonstraram agregação familiar de RD. Genes candidatos têm sido estudados (RAGE; VEGF; PPAR-delta; ICAM-1; ECA; ENPP 1; eNOS), observando-se associações positivas ou negativas com a RD. Também alguns cromossomos, em populações selecionadas, foram associados à RD. Finalmente, estudos de expressão genética reforçam a associação de genes candidatos, ou determinam a participação de outros, com a presença da RD. A RD é uma complicação freqüente do DM e junto com os fatores não-genéticos ou ambientais, a identificação de genes relacionados à RD poderá resultar tratamentos mais específicos e eficazes para a RD.

Diabetic retinopathy (DR) occurs in about 95 percent of patients with type 1 diabetes mellitus (DM) and in 60 percent of type 2 DM patients and it is the main cause of legal blindness in adult people. The aim of this manuscript was to review the main risk factors for DR. The major environmental risk factors are hyperglycemia, high blood pressure levels, and long-term duration of DM. However, not all patients will not develop DR, suggesting the presence of a genetic predisposition to DR, especially for severe forms of DR. Special strategies has been used to evaluate the genetic role in DR. Family studies shown that there is a familial aggregation of DR. Candidates genes have been studied (RAGE; VEGF; PPAR-delta; ICAM-1; ECA; ENPP 1; eNOS) and positive or negative associations with DR were demonstrated. Some chromosomes were also associated to DR in selected populations. Finally, genetic expression studies reinforce the association of candidate genes, or participation of others genes, with the presence of DR. DR is a common complication of DM and, along with non-genetic or environmental risk factors, the identification of genes related to DR could result in more specific and efficient DR treatment.